Fuente: ScienceDaily

El trastorno de estrés postraumático (TEPT) es una condición debilitante que afecta a millones de personas, atrapándolas en recuerdos traumáticos que persisten mucho después de que el peligro haya pasado. Los tratamientos actuales, que a menudo se centran en los receptores de serotonina, ofrecen alivio limitado y solo benefician a un subgrupo de pacientes. Un estudio revolucionario publicado el 3 de agosto de 2025 en Signal Transduction and Targeted Therapy por investigadores del Instituto de Ciencias Básicas (IBS) de Corea del Sur y la Universidad de Ewha Womans presenta un avance esperanzador: el descubrimiento de que un exceso de ácido gamma-aminobutírico (GABA) producido por los astrocitos, células de soporte en el cerebro, es un factor clave en la incapacidad de los pacientes con TEPT para extinguir el miedo. Más importante aún, el estudio identifica un nuevo fármaco, KDS2010, que bloquea selectivamente la enzima monoamino oxidasa B (MAOB) responsable de este exceso de GABA, mostrando resultados prometedores en modelos animales y ya en ensayos clínicos humanos de fase 1. La pregunta central que aborda este trabajo es: ¿puede un enfoque dirigido a los astrocitos transformar el tratamiento del TEPT al restaurar la capacidad del cerebro para olvidar el miedo?

En el contexto actual, donde el TEPT afecta a aproximadamente el 6-8% de la población en algún momento de su vida, según datos de la Organización Mundial de la Salud, la necesidad de terapias efectivas es urgente. Los tratamientos actuales, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tienen tasas de respuesta limitadas, y la psicoterapia, aunque efectiva para algunos, no siempre es accesible o suficiente. Este estudio no solo revela un nuevo mecanismo subyacente al TEPT, sino que también propone un enfoque terapéutico innovador que podría ofrecer alivio a quienes no responden a las opciones convencionales, abriendo un nuevo capítulo en la atención de los trastornos neuropsiquiátricos.

El estudio adoptó una estrategia de “traducción inversa”, comenzando con observaciones clínicas en humanos y retrocediendo hacia modelos animales para identificar los mecanismos celulares subyacentes. Los investigadores analizaron imágenes cerebrales de más de 380 participantes, incluyendo pacientes con TEPT y controles sanos, centrándose en la corteza prefrontal medial (mPFC), una región clave para la regulación del miedo y la extinción de recuerdos traumáticos. Utilizando técnicas avanzadas de resonancia magnética, encontraron que los pacientes con TEPT presentaban niveles elevados de GABA y una reducción del flujo sanguíneo cerebral en la mPFC, lo que se correlacionaba con la severidad de los síntomas. Curiosamente, los pacientes que mostraron mejoría clínica exhibieron una disminución en los niveles de GABA, sugiriendo que este neurotransmisor juega un papel central en la recuperación.

Para determinar la fuente de este exceso de GABA, los investigadores examinaron tejido cerebral humano post-mortem y desarrollaron modelos de ratones con síntomas similares al TEPT. Descubrieron que los astrocitos, no las neuronas, eran los principales productores de GABA anormal a través de la enzima MAOB. Este exceso de GABA inhibía la actividad neuronal en la mPFC, bloqueando los mecanismos de extinción del miedo, un proceso esencial para superar recuerdos traumáticos. En los modelos de ratones, la administración de KDS2010, un inhibidor selectivo de MAOB permeable al cerebro, redujo los niveles de GABA astrocitario, restauró la actividad neuronal y mejoró significativamente la extinción del miedo, revirtiendo los síntomas similares al TEPT.

El diseño del estudio fue riguroso, combinando imágenes cerebrales humanas, análisis de tejido post-mortem y experimentos en animales. Esta metodología permitió a los investigadores vincular hallazgos clínicos con mecanismos celulares, proporcionando una comprensión integral del papel de los astrocitos en el TEPT. Además, el hecho de que KDS2010 haya superado ensayos de seguridad de fase 1 en humanos refuerza su potencial como una terapia viable, acelerando el camino hacia aplicaciones clínicas.

Los hallazgos del estudio son claros y transformadores: el exceso de GABA producido por los astrocitos, mediado por la enzima MAOB, es un impulsor patológico clave del déficit en la extinción del miedo en el TEPT. En los pacientes humanos, los niveles elevados de GABA en la mPFC se correlacionaron con síntomas más severos, mientras que su reducción se asoció con la recuperación. En los modelos de ratones, KDS2010 no solo disminuyó los niveles de GABA, sino que también restauró la plasticidad sináptica en la mPFC, permitiendo a los animales superar el miedo condicionado, un modelo de los síntomas del TEPT.

Un aspecto notable es la especificidad de KDS2010. A diferencia de los inhibidores de MAO tradicionales, que afectan múltiples sistemas y causan efectos secundarios significativos, KDS2010 actúa selectivamente sobre MAOB en los astrocitos, minimizando los riesgos. Esta precisión es crucial, ya que los tratamientos para el TEPT deben equilibrar la eficacia con la seguridad, especialmente en pacientes que pueden estar lidiando con otras afecciones psiquiátricas comórbidas, como depresión o ansiedad.

El estudio también destaca el papel de los astrocitos, que durante mucho tiempo se consideraron células de soporte pasivas en el cerebro. Al demostrar que estas células desempeñan un papel activo en la patología del TEPT, el trabajo desafía las nociones tradicionales y subraya la importancia de explorar las células gliales en los trastornos neuropsiquiátricos. Como señala el Dr. Woojin Won, coautor del estudio, “nuestros hallazgos no solo descubren un nuevo mecanismo basado en astrocitos para el TEPT, sino que también proporcionan evidencia preclínica para un nuevo enfoque terapéutico”.

Este descubrimiento introduce un cambio de paradigma en el tratamiento del TEPT, al identificar a los astrocitos y la enzima MAOB como objetivos terapéuticos clave. A diferencia de los enfoques actuales, que se centran en los sistemas serotoninérgicos o dopaminérgicos, este trabajo propone una estrategia que aborda directamente la disfunción glial, ofreciendo una vía para tratar a pacientes que no responden a las terapias convencionales. La capacidad de KDS2010 para restaurar la extinción del miedo en modelos animales sugiere que podría ayudar a los pacientes a “dejar ir” los recuerdos traumáticos, un objetivo central en el tratamiento del TEPT.

El estudio también plantea preguntas intrigantes para futuras investigaciones. ¿Pueden los inhibidores de MAOB, como KDS2010, aplicarse a otros trastornos neuropsiquiátricos con déficits similares en la regulación del miedo, como el trastorno de pánico o la esquizofrenia? ¿Cómo influyen factores externos, como el estrés crónico o los estilos de vida, en la producción de GABA astrocitario? Además, la exitosa aplicación de la traducción inversa sugiere que este enfoque podría utilizarse para explorar otros mecanismos gliales en enfermedades psiquiátricas.

Para comprender la importancia de este avance, podemos comparar los astrocitos con los guardianes de una ciudad, encargados de mantener el equilibrio y la seguridad. En el TEPT, estos guardianes, al producir un exceso de GABA, bloquean inadvertidamente las carreteras neuronales necesarias para liberar el miedo, atrapando a los pacientes en un estado de alerta constante. KDS2010 actúa como un ingeniero que repara estos caminos, permitiendo que el tráfico neuronal fluya nuevamente y que los recuerdos traumáticos se desvanezcan. Esta analogía resalta el papel activo de los astrocitos y la precisión de la intervención propuesta.

En un contexto más amplio, este trabajo se alinea con una tendencia creciente en la neurociencia hacia el estudio de las células gliales en los trastornos psiquiátricos. Estudios previos han vinculado la disfunción astrocitaria con enfermedades como la depresión y la esquizofrenia, pero este es uno de los primeros en identificar un mecanismo específico en el TEPT. La combinación de imágenes cerebrales humanas, análisis de tejido y modelos animales proporciona una base sólida para futuras investigaciones y aplicaciones clínicas.

A pesar de sus resultados prometedores, el estudio enfrenta desafíos. La traducción de hallazgos en modelos animales a humanos requiere ensayos clínicos rigurosos, especialmente para confirmar la eficacia de KDS2010 en pacientes con TEPT. Además, la variabilidad en las experiencias traumáticas y los perfiles clínicos de los pacientes puede complicar la generalización de los resultados. La implementación de terapias dirigidas a los astrocitos también requiere superar barreras técnicas, como garantizar que los inhibidores de MAOB lleguen eficazmente al cerebro sin efectos secundarios.

Las oportunidades, sin embargo, son inmensas. Con KDS2010 ya en ensayos clínicos de fase 2, este avance podría traducirse rápidamente en tratamientos prácticos. La especificidad del fármaco y su falta de toxicidad en ensayos iniciales lo convierten en un candidato ideal para pacientes con TEPT resistente al tratamiento. Además, la identificación de los astrocitos como actores clave abre la puerta a explorar terapias dirigidas a las células gliales en otros trastornos, como la depresión o el trastorno de ansiedad generalizada.

El estudio publicado en Signal Transduction and Targeted Therapy es un hito en la investigación del TEPT, al revelar que el exceso de GABA astrocitario es un impulsor clave de los síntomas y proponer a KDS2010 como una terapia prometedora. Este avance no solo ofrece esperanza a los pacientes que luchan con recuerdos traumáticos, sino que también redefine el papel de los astrocitos en los trastornos neuropsiquiátricos. En un mundo donde el TEPT afecta a millones de personas, desde sobrevivientes de conflictos hasta víctimas de traumas personales, este descubrimiento ilumina un camino hacia una recuperación más efectiva y accesible.

Este trabajo nos recuerda que incluso los trastornos más debilitantes pueden abordarse con enfoques innovadores. Al transformar los astrocitos de guardianes desregulados en aliados terapéuticos, los investigadores han abierto una nueva era en el tratamiento del TEPT, donde los pacientes podrían finalmente liberarse del peso de sus traumas. A medida que KDS2010 avanza en ensayos clínicos, estamos un paso más cerca de un futuro donde el miedo no tenga la última palabra.

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